КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 16-13-10074

НазваниеПоиск новых ингибиторов фермента Tdp1 системы репарации ДНК направленной модификацией природных соединений

РуководительВолчо Константин Петрович, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирская обл

Период выполнения при поддержке РНФ 2016 г. - 2018 г. 

Конкурс№13 - Конкурс 2016 года на получение грантов по приоритетному направлению деятельности РНФ «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами».

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности

Ключевые словаПротивоопухолевая активность, система репарации ДНК, Tdp1, ингибитор, терпеноиды, усниновая кислота, синтетические модификации, селективность, компьютерное моделирование

Код ГРНТИ31.23.17

СтатусУспешно завершен

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Целью проекта является создание новых ингибиторов фермента репарации ДНК тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 (Tdp1) на основе природных соединений. Поиск ингибиторов важных ферментов и факторов репарации ДНК относится к перспективным направлениям современной фармакологии и является одним из путей создания эффективной терапии онкологических заболеваний, особенно для борьбы с лекарственно-устойчивыми опухолями. Действительно, химио- и лучевая терапия онкологических заболеваний направлена на индукцию повреждений ДНК, однако, опухолевые клетки могут быть весьма устойчивы к этим воздействиям, или развивают резистентность в процессе лечения, благодаря способности клеток адаптировать свой ответ на повреждения ДНК. Перспективной мишенью для лечения онкологических заболеваний является фосфодиэстераза Tdp1, которая играет ключевую роль в удалении повреждений ДНК, образующихся при ингибировании Topо1 камптотецином и его клиническими производными иринотеканом и топотеканом, а также задействована в удалении повреждений ДНК, вызванных другими широко используемыми в клинической практике противоопухолевыми препаратами (темозоломид, блеомицин, этопозид и т.д.). В литературе описано относительно немного ингибиторов Tdp1, и в большинстве своем они обладают умеренным ингибирующим действием, что делает актуальным поиск эффективных ингибиторов Tdp1 новых структурных типов. Желательно, чтобы новые ингибиторы обладали низкой цитотоксичностью, что упростило бы их применение в «коктейлях» с известными противоопухолевыми препаратами. В настоящем проекте мы планируем использовать в качестве базовых веществ для разработки новых ингибиторов природные соединения различных структурных типов: монотерпеноиды, холиевые кислоты и усниновую кислоту. Важность поиска новых ингибиторов именно среди природных соединений и их производных вызвана как значительным химическим разнообразием этих молекул, так и присущей многим природным соединениям комплементарностью к мишеням биологического происхождения. Все предложенные группы исходных соединений существенно отличаются по структуре, что позволит добиться и высокого структурного разнообразия разрабатываемых ингибиторов. Для каждой группы базовых природных веществ будет получен большой набор соединений, подходящий для эффективного изучения взаимосвязи структура-активность. Важно, что по каждому структурному типу исходных природных соединений у нас есть задел, позволяющий обоснованно рассчитывать на успешную разработку новых ингибиторов Tdp1.

Ожидаемые результаты
Мы ожидаем, что в результате реализации настоящего проекта будут разработаны методы проведения направленных селективных превращений выбранных типов природных соединений, с применением которых будет синтезировано большое количество новых структурно-разнообразных соединений, перспективных для изучения их ингибиторной активности против фосфодиэстеразы Tdp1, являющейся важным ферментом системы репарации ДНК. Имеющийся в настоящее время задел позволяет полагать, что среди полученных соединений будут идентифицированы новые высокоэффективные ингибиторы различных структурных типов, которые будут сочетать высокую активность с низкой цитотоксичностью. Таким образом, успешная реализация предложенного проекта позволит создать существенный фундаментальный задел для разработки новых типов низкомолекулярных ингибиторов Tdp1, которые могут стать важными компонентами комплексной терапии онкологических заболеваний. Мы ожидаем, что применение этих ингибиторов позволит снизить дозировку применяющихся в настоящее время в клинической практике противоопухолевых препаратов, уменьшив их токсическое воздействие на организм, а также способствовать разрешению проблемы резистентности опухолевых клеток к химиотерапевтическим препаратам.

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2016 году
В результате проведенных исследований осуществлен направленный синтез большого набора производных природных соединений трех структурных типов: усниновой кислоты, монотерпеноидов и холевых кислот. Направление модификации определялось как полученными ранее результатами, так и данными компьютерного докинга. Тестирование значительной части синтезированных соединений на способность ингибировать фермент репарации ДНК Tdp1 позволило выявить активные соединения в каждой из групп и сформулировать первые зависимости структура-активность. Обнаружено, что абсолютная конфигурация полученных продуктов может оказывать значительное влияние на их анти-Tdp1 активность. Начато изучение цитотоксичности наиболее перспективных соединений, показано, что большинство из исследованных веществ демонстрируют умеренную или низкую цитотоксичность, что может облегчить их дальнейшее использование в коктейлях с известными противоопухолевыми препаратами. Продемонстрирована способность разработанного ингибитора Tdp1 многократно усиливать цитотоксичность противоопухолевого препарата камптотецина на опухолевой линии клеток с повышенной экспрессией гена Tdp1. Тем самым получено наглядное подтверждение правильности и высокой перспективности выбранного направления исследований.

 

Публикации

1. Хоменко Т., Захаренко А., Одарченко Т., Арабшахи Х.Д., Санникова В., Захарова О., Корчагина Д., Рейниссон Й., Волчо К., Салахутдинов Н., Лаврик О. New inhibitors of tyrosyl-DNA phosphodiesterase I (Tdp 1) combining 7-hydroxycoumarin and monoterpenoid moieties Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 24, p. 5573–5581 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1016/j.bmc.2016.09.016

2. Лаев С.С., Салахутдинов Н.Ф., Лаврик О.И. Tyrosyl-DNA phosphodiesterase inhibitors: Progress and potential Bioorganic & Medicinal Chemistry, V. 24, p. 5017–5027 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1016/j.bmc.2016.09.045

3. - Новые ингибиторы помогут в борьбе с онкологическими заболеваниями gazeta.ru, Новости науки, 11.11.2016 12:21 (год публикации - )

Аннотация результатов, полученных в 2017 году
В результате проведенных исследований осуществлен направленный синтез большого набора производных природных соединений трех структурных типов: усниновой кислоты, монотерпеноидов и холевых кислот. Направления модификаций определялись на основе анализа ранее полученных результатов. Тестирование значительной части синтезированных соединений на способность ингибировать фермент репарации ДНК Tdp1 позволило выявить активные соединения в каждой из групп и сформулировать зависимости структура-активность. На примере производных аминоадамантанов показано, что найденные ингибиторы в нетоксичной концентрации способны существенно повысить цитотоксичность топотекана, тем самым проявив синергетический эффект с ингибитором топоизомеразы 1 и подтвердив высокую перспективность выбранного направления исследований.

 

Публикации

1. Захаренко А.Л., Лузина О.А., Соколов Д.Н., Захарова О.Д., Рахманова М.Е., Чепанов А.А., Дырхеева Н.С., Лаврик О.И., Салахутдинов Н.Ф. Usnic Acid Derivatives Are Effective Inhibitors of Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase 1 Russian Journal of Bioorganic Chemistry, Vol. 43, No. 1, pp. 84–90 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1134/S1068162017010125

2. Пономарев КЮ, Суслов ЕВ, Захаренко ОД, Захарова ОД, Рогачев АД, Корчагина ДВ, Зафар А, Рейниссон Й, Нефедов АА, Волчо КП, Салахутдинов НФ, Лаврик ОИ Aminoadamantanes Containing Monoterpene-derived Fragments as Potent Tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 Inhibitors Bioorganic Chemistry, - (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2017.12.005

Аннотация результатов, полученных в 2018 году
В результате проведенных исследований осуществлен направленный синтез большого набора производных природных соединений трех структурных типов: усниновой кислоты, монотерпеноидов, содержащих каркасные заместители, и холевых кислот. Направления модификаций определялись на основе анализа ранее полученных результатов. Тестирование значительной части синтезированных соединений на способность ингибировать фермент репарации ДНК Tdp1 позволило выявить активные соединения в каждой из групп и сформулировать зависимости структура-активность. Впервые в мировой практике продемонстрирована способность ингибитора Tdp1 усиливать цитотоксическое действие применяющихся в настоящее время противоопухолевых препаратов in vivo, в том числе, подавлять образование метастаз.

 

Публикации

1. Захаренко А.Л., Лузина О.А., Соколов Д.Н., Каледин В.И., Николин В.П., Попова Н.А., Пател Дж., Захарова О.Д., Чепанова А.А., Зафар А., Рейниссон Й., Леунг Е., Леунг И., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф., Лаврик О.И. Novel tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 inhibitors enhance the therapeutic impact of topoteсan on in vivo tumor models European Journal of Medicinal Chemistry, V. 161, Pages 581-593 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2018.10.055

2. Захаренко А.Л., Можайцев Е.С., Суслов Е.В., Корчагина Д.В., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф., Лаврик О.И. Synthesis and Inhibitory Properties of Imines Containing Monoterpenoid and Adamantane Fragments Against DNA Repair Enzyme Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase 1 (Tdp1) Chemistry of Natural Compounds, V. 54, N 4, pp 672-676 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1007/s10600-018-2443-7

3. Захарова О., Лузина О., Захаренко А, Соколов Д., Филимонов А., Дырхеева Н., Чепанова А., Ильина Е., Ильина А., Клабенкова К., Челобанов В., Стеценко Д., Зафар А., Юртивонг Ч., Рейниссон Й., Волчо К., Салахутдинов Н., Лаврик О. Synthesis and evaluation of aryliden- and hetarylidenfuranone derivatives of usnic acid as highly potent Tdp1 inhibitors Bioorganic & Medicinal Chemistry, V. 26, N 15, Pp 4470-4480 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1016/j.bmc.2018.07.039

4. Ли-Жуланов Н.С., Захаренко А.Л., Чепанова А.А., Пател Дж., Зафар А., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф., Рейниссон Й., Леунг И., Лаврик О.И. A Novel Class of Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase 1 Inhibitors That Contains the Octahydro-2H-chromen-4-ol Scaffold Molecules, 23, 2468 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.3390/molecules23102468

5. Саломатина О.В., Попадюк И.И., Захаренко А.Л., Захарова О.Д., Фадеев Д.С., Комарова Н.И., Рейниссон Й., Арабшахи Х.Д., Чанг Р., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф., Лаврик О.И. Novel Semisynthetic Derivatives of Bile Acids as Effective Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase 1 Inhibitors Molecules, V. 23, N 3, 679 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.3390/molecules23030679

Возможность практического использования результатов
В результате реализации проекта впервые продемонстрирована способность ингибиторов фермента Tdp1 усиливать эффективность применяющихся в настоящее время противоопухолевых препаратов in vivo, в том числе, подавлять образование метастаз. Полученные данные позволяют говорить о формировании нового класса противоопухолевых препаратов – ингибиторов фермента Tdp1, которые, после прохождения соответствующих испытаний, могут использоваться в комплексной противоопухолевой терапии.